viernes, 22 de marzo de 2013

La contraofensiva de los fluidos supercríticos

Temible Sauron,

¿Realmente pensabas que en un mundo globalizado por Internet y los avances tecnológicos, la Tierra Media permanecería aislada, y tú impune ante la justicia? De nada te servirán tus ejércitos encapsulantes, frente a toda la artillería pesada de la Química Verde, atento al mensaje...



Los científicos, como estamos locos, tenemos sueños grandes: no nos basta saber que una molécula sirve para curar, sino que queremos mejorarla para que no se degrade antes de que haga efecto, conseguir que llegue al órgano diana, controlar a qué velocidad se libera y que durante todo el proceso esta molécula retenga su actividad biológica. Para esto, necesitamos un método ‘ideal’ de síntesis de fármacos, que sea  seguro, inerte y cómodo para los pacientes, además de biocompatible, y fácil de fabricar y esterilizar.

Una de las opciones es usar polímeros biodegradables para la encapsulación de fármacos. ¿Que qué es un polímero? Alexis-Mr Fantástico lo explica.

Un polímero biodegradable primero se combina con el fármaco y luego lo recubre, a nivel nanomolecular... con todas las dificultades que entraña porque debido al tamaño extremadamente pequeño, la alta energía y gran área superficial de las nanopartículas es complicado recubrirlas o encapsularlas. Con la encapsulación conseguimos proteger el fármaco y conducirlo hasta el lugar del cuerpo en el que tiene que ejercer su función.

La preparación de la mayoría de sistemas fármaco-polímero necesita de disolventes orgánicos  y de la licuefacción del fármaco y del polímero para mezclar las fases. Lo que ocurre es que los disolventes orgánicos, la formación de interfases y las altas temperaturas pueden destruir la actividad del fármaco, además de contaminar el medio ambiente.
Pero si un superhéroe no puede derrotar a Sauron, tomemos al equipo completo: usemos los fluidos supercríticos en combinación con los polímeros biodegradables... porque la unión hace la fuerza.

Los fluidos supercríticos para nanoencapsular fármacos constituyen un método limpio y efectivo comparado con otras técnicas. El CO2 supercrítico tiene bastante versatilidad, así que se puede usar como disolvente, anti-solvente y plastificante para síntesis, modificación y purificación de polímeros sintéticos o naturales. El CO2 es bastante soluble en polímeros cambiando sus propiedades: puede reducir la temperatura de transición vítrea (Tg) o la temperatura de fusión Tm  y así disminuye la viscosidad de fusión polimérica. La solubilidad y difusividad del CO2 en polímeros depende de la estructura molecular, es decir, de las interacciones entre CO2 y las cadenas moleculares; y la morfología (los polímeros pueden ser cristalinos o amorfos, que está relacionado con el volumen libre) de los polímeros. Al principio, se pensaba que era un asunto de física, pero también hay interacciones de tipo químico si las cadenas de polímero contienen grupos carbonilo o éteres que pueden interaccionar directamente con el CO2 aumentando la solubilidad.

El proceso RESS (rapid expansion of supercritical solution) se basa en usar las propiedades del scCO2 como disolvente: el soluto es solubilizado en el fluido supercrítico y después expandido a través de un nozzle (una boquilla) capilar dentro de una cámara de precipitación. La rápida descompresión del soluto lleva a la supersaturación, nucleación y formación de partícula. Este proceso puede conseguir la formación de partículas muy pequeñas y uniformes debido a que se alcanzan relaciones altas de supersaturación. Además, se pueden obtener partículas mayores si se varía la temperatura, la presión o la geometría del nozzle.

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El principal inconveniente es que el scCO2 es mal disolvente para la mayoría de polímeros y compuestos farmacéuticos. A pesar de que los co-solventes se pueden usar para mejorar la solubilidad en CO2, o se puede adaptar el proceso para recubrir partículas de fármaco pre-formadas, no se ha conseguido que aumente la aplicabilidad del RESS.

Para solucionar estos problemas se pueden aprovechar las propiedades no solventes o anti-solventes del CO2: el método conocido como PCA/GAS/SAS (gas antisolvent/precipitation with a compressed antisolvent) usa un gas denso o comprimido para precipitar el soluto disuelto en disolvente orgánico. La precipitación ocurre cuando el gas es absorbido por el disolvente orgánico resultando en la expansión de la fase líquida y reduciendo la solvatación hasta que ocurre la nucleación y la formación de partícula.

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La base de la técnica PCA es la posibilidad de disolver un amplio volumen de  fluido supercrítico por el disolvente orgánico; la miscibilidad recíproca del fluido supercrítico en el disolvente orgánico y la baja afinidad del fluido supercrítico por el soluto.

El CO2 se difunde en el disolvente y se evapora en la fase gaseosa. Las gotas se expanden y se estabilizan por tensión superficial, pero la transferencia de masa entre el fluido supercrítico y la fase líquida disminuye la tensión superficial que es aún es suficientemente fuerte para controlar la forma de la gota.

Un inconveniente del PCA es que se requiere que el fármaco sea soluble en un disolvente orgánico soluble a su vez en scCO2. Lo que representa un problema si trabajamos con moléculas grandes del tipo de péptidos o proteínas. Para ello se puede usar DMSO como disolvente siempre que la proteína no pierda la estructura, o bien, sprayar una suspensión del fármaco sobre la disolución polimérica.

Se han hecho estudios acerca del recubrimiento de nanopartículas de superficie hidrofóbica e hidrofílica, demostrándose que este factor no influye y que el PCA consiste en el depósito físico del polímero en la superficie de las nanopartículas.

Para terminar, la técnica PGSS  (solute/particles from a gas saturated solution process) se basa en las propiedades plastificantes del scCO2 en polímeros amorfos. La adición de CO2 puede disminuir la Tg, de manera que el polímero se vuelva fluido a temperatura ambiente. Además, disminuye la viscosidad del polímero permitiendo a las partículas de fármaco mezclarse homogéneamente. Las ventajas son que no utiliza ningún disolvente orgánico y que no hace falta que el polímero o el fármaco sean solubles en CO2.

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Globalmente, está claro que los SCFs, ese gran grupo de superhéroes bajo la denominación de fluidos supercríticos o comprimidos, ya no son solo una curiosidad científica. Toca asegurar que tengan viabilidad comercial y que se vayan desarrollando para drug delivery e ingeniería de tejidos.

Así que, Sauron, ya no eres el Único Señor de la Encapsulación. 


[Este post es un homenaje al gran José Manuel López Nicolás, que con su fantástico blog ha cambiado mi manera de entender la divulgación química, ¡tres hurras por Sauron! Y también a Alexis Hidrobo de Hablando de Ciencia, otro gran químico y divulgador]



Este post participa en  el XXIII Carnaval de la Química alojado en el blog molesybits , también en la XL edición del Carnaval de la Fisica, alojado en esta ocasión por Cuantos y cuerdas

Referencias

Davies, O., Lewis, A., Whitaker, M., Tai, H., Shakesheff, K., & Howdle, S. (2008). Applications of supercritical CO2 in the fabrication of polymer systems for drug delivery and tissue engineering Advanced Drug Delivery Reviews, 60 (3), 373-387 DOI: 10.1016/j.addr.2006.12.001  

Kalani, M., & Yunus, . (2011). Application of supercritical antisolvent method in drug encapsulation: a review International Journal of Nanomedicine DOI: 10.2147/IJN.S19021

Wang, Y., Dave, R., & Pfeffer, R. (2004). Polymer coating/encapsulation of nanoparticles using a supercritical anti-solvent process The Journal of Supercritical Fluids, 28 (1), 85-99 DOI: 10.1016/S0896-8446(03)00011-1  


2 comentarios:

  1. Buen artículo, 114.

    Buen finde :-)

    PS.- Los pictogramas de seguridad que has puesto están ya un poco obsoletos. Por desgracia, porque ahora en vez de mejorar la cosa se ha liado más con el CLP. A sufrir.

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    1. Gracias!!!
      Sí, estudié en el máster seguridad y vimos los nuevos símbolos y que desaparecían las frases R y S. Buen finde a ti también!

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