Uno de los ejemplos preferidos de mi profesor de Química farmacéutica (además de la Viagra, y el Taxol) eran las benzodiacepinas, ya que según él, su historia ilustraba perfectamente el proceso de descubrimiento de moléculas con actividad funcional. El grupo de Leo Sternbach se fijó en cierto compuesto de un artículo polaco, y decidió investigar moléculas derivadas para el tratamiento de trastornos psiquiátricos. Tras varios años de síntesis orgánica, todos sus esfuerzos llevaron a que ninguna síntesis tenía efecto, así que empezaron a limpiar el laboratorio (tal cual lo contaba el tío en un discurso), y encontraron un tubo en el que había unos cristales precipitados, y antes de lavarlo lo mandaron a analizar: resultó que esa molécula era activa, y se pusieron otra vez las pilas porque antes de comercializarla había que modificar para evitar efectos secundarios, y ver en qué formulación debería administrarse al paciente para que fuera efectiva. Esta molécula se comercializó con el nombre de Librium (clordiazepóxido). Unos años más tarde, sintetizarían el Valium (una versión simplificada del anterior). A mi profesor le encantaba la palabra serendipity porque según él, no se trataba meramente de suerte, sino de trabajar duro y sí un poquito de suerte (o un mucho, depende de cómo se mire...).
El nombre de benzodiazepina significa que tiene anillos de benceno, y diazepina viene de dos nitrógenos (aza-) en un anillo de siete átomos (epi-) en la nomenclatura heterocíclica.
Desde la comercialización de la
primera benzodiacepina en los años 40, su uso se ha extendido debido a su
eficacia, seguridad y tolerabilidad. Sin embargo, su mecanismo de acción
permaneció sin conocerse hasta 1977, cuando se descubrió que interaccionaba con
receptores del sistema nervioso central (SNC). En 1987, dicho receptor, denominado
GABAA-benzodiacepina, se clonó. Actualmente la sofisticación de la
neuroimagen y de la biología molecular, permiten estudiar no solo cómo y dónde
actúan los medicamentos ansiolíticos/hipnóticos, sino también la patofisiología
de la ansiedad y de otros desórdenes que incluyen la dependencia de
benzodiacepina y la adicción.
En 1974 se encontró que había
una alta y específica potenciación del ácido gamma-aminobutírico (GABA) por las
benzodiacepinas, y en 1977 se localizó el sitio de unión que formaba parte del
complejo del receptor GABAA-benzodiacepina. Este receptor tiene 5
subunidades proteicas.
Se conoce que el ácido
gamma-aminobutírico es cuantitativamente el más importante neurotransmisor
inhibidor en SNC. Las neuronas GABAnérgicas se encuentran solo en el cerebro y
la médula espinal. Si en nuestro SNC predomina el GABA, presentaremos síntomas
de sedación, amnesia y ataxia, mientras que la más suave atenuación de este nos
produciría insomnio ansiedad y una reactividad exagerada. Esto muestra hasta qué punto es importante que en nuestro cerebro haya un equilibrio entre los distintos neurotransmisores, que deben encontrarse en su cantidad justa.
| GABA |
Las
benzodiacepinas trabajan en sitios específicos de los receptores GABA, y los
subtipos distintos que la conforman están relacionados con la diferente actividad
de las benzodiacepinas. Los subtipos anormales se cree que puedan tener relación con
desórdenes de ansiedad (que pueden venir de cierta predisposición genética de
los genes que codifican las subunidades de proteínas). Si sintetizamos fármacos
específicos según que subunidades presente cada individuo, podríamos curar sin
provocar efectos secundarios indeseables. Para llegar a esto, se requieren más
estudios de neuroimagen, además, no se ha encontrado en humanos la evidencia de
que los genes estén relacionados con las distintas subunidades, y los
resultados obtenidos con ratones puede que no se correlacionen en humanos.
Este medicamento tiene que estar recetado por el médico, porque su consumo genera tolerancia por la vía de gratificación dopaminérgica que nos explicaba @scariosHR en su blog. Para más información aquí.
Este medicamento tiene que estar recetado por el médico, porque su consumo genera tolerancia por la vía de gratificación dopaminérgica que nos explicaba @scariosHR en su blog. Para más información aquí.
Esta entrada participa en la XIX edición del Carnaval de Química organizado por @scariosHR en el blog de LEET ME Explain
Nutt, D. y Malizia, A., New insights into the role of the GABA-benzodiacepine receptor in psychiatric disorder, British Journal of Psychiatry (2001), 179, 390-396











