Benzodiacepinas

Uno de los ejemplos preferidos de mi profesor de Química farmacéutica (además de la Viagra, y el Taxol) eran las benzodiacepinas, ya que según él, su historia ilustraba perfectamente el proceso de descubrimiento de moléculas con actividad funcional. El grupo de Leo Sternbach se fijó en cierto compuesto de un artículo polaco, y decidió investigar moléculas derivadas para el tratamiento de trastornos psiquiátricos. Tras varios años de síntesis orgánica, todos sus esfuerzos llevaron a que ninguna síntesis tenía efecto, así que empezaron a limpiar el laboratorio (tal cual lo contaba el tío en un discurso), y encontraron un tubo en el que había unos cristales precipitados, y antes de lavarlo lo mandaron a analizar: resultó que esa molécula era activa, y se pusieron otra vez las pilas porque antes de comercializarla había que modificar para evitar efectos secundarios, y ver en qué formulación debería administrarse al paciente para que fuera efectiva. Esta molécula se comercializó con el nombre de Librium (clordiazepóxido). Unos años más tarde, sintetizarían el Valium (una versión simplificada del anterior). A mi profesor le encantaba la palabra serendipity porque según él, no se trataba meramente de suerte, sino de trabajar duro y sí un poquito de suerte (o un mucho, depende de cómo se mire...).

El nombre de benzodiazepina significa que tiene anillos de benceno, y diazepina viene de dos nitrógenos (aza-) en un anillo de siete átomos (epi-) en la nomenclatura heterocíclica.

Desde la comercialización de la primera benzodiacepina en los años 40, su uso se ha extendido debido a su eficacia, seguridad y tolerabilidad. Sin embargo, su mecanismo de acción permaneció sin conocerse hasta 1977, cuando se descubrió que interaccionaba con receptores del sistema nervioso central (SNC). En 1987, dicho receptor, denominado GABA_A-benzodiacepina, se clonó. Actualmente la sofisticación de la neuroimagen y de la biología molecular, permiten estudiar no solo cómo y dónde actúan los medicamentos ansiolíticos/hipnóticos, sino también la patofisiología de la ansiedad y de otros desórdenes que incluyen la dependencia de benzodiacepina y la adicción.

En 1974 se encontró que había una alta y específica potenciación del ácido gamma-aminobutírico (GABA) por las benzodiacepinas, y en 1977 se localizó el sitio de unión que formaba parte del complejo del receptor GABA_A-benzodiacepina. Este receptor tiene 5 subunidades proteicas.

Se conoce que el ácido gamma-aminobutírico es cuantitativamente el más importante neurotransmisor inhibidor en SNC. Las neuronas GABAnérgicas se encuentran solo en el cerebro y la médula espinal. Si en nuestro SNC predomina el GABA, presentaremos síntomas de sedación, amnesia y ataxia, mientras que la más suave atenuación de este nos produciría insomnio ansiedad y una reactividad exagerada. Esto muestra hasta qué punto es importante que en nuestro cerebro haya un equilibrio entre los distintos neurotransmisores, que deben encontrarse en su cantidad justa.

GABA

Cuando el GABA se une al receptor  GABA_A-benzodiacepina, este actúa como un agonista: induciendo cambios conformacionales que incrementan la permeabilidad de la bomba de iones. El flujo resultante hiperpolariza la neurona, reduciendo su excitabilidad y produciendo un efecto general inhibitorio de la actividad neuronal. Las benzodiacepinas (como medicamento) actúan disminuyendo la cantidad de GABA necesario para que se active el canal del receptor. La benzodiacepina cambia el receptor de manera alostérica aumentando la eficiencia del GABA, lo que las distingue de otros fármacos que actúan directamente sobre el canal de cloruros. Así, estos otros fármacos provocan más fácilmente sobredosis, ya que la benzodiacepina nunca actúa por encima de los niveles GABAnérgicos naturales del cerebro.

Las benzodiacepinas trabajan en sitios específicos de los receptores GABA, y los subtipos distintos que la conforman están relacionados con la diferente actividad de las benzodiacepinas. Los subtipos anormales se cree que puedan tener relación con desórdenes de ansiedad (que pueden venir de cierta predisposición genética de los genes que codifican las subunidades de proteínas). Si sintetizamos fármacos específicos según que subunidades presente cada individuo, podríamos curar sin provocar efectos secundarios indeseables. Para llegar a esto, se requieren más estudios de neuroimagen, además, no se ha encontrado en humanos la evidencia de que los genes estén relacionados con las distintas subunidades, y los resultados obtenidos con ratones puede que no se correlacionen en humanos. 

Este medicamento tiene que estar recetado por el médico, porque su consumo genera tolerancia por la vía de gratificación dopaminérgica que nos explicaba @scariosHR en su blog. Para más información aquí.

Esta entrada participa en la XIX edición del Carnaval de Química  organizado por @scariosHR en el blog de LEET ME Explain

Referencias

Nutt, D. y Malizia, A., New insights into the role of the GABA-benzodiacepine receptor in psychiatric disorder, British Journal of Psychiatry (2001), 179, 390-396