Uno de los tipos de nanomateriales que se usan en drug delivery son las vesículas (lipídicas o poliméricas), así que a los químicos nos interesa conocer todo acerca de su formación, y para eso necesitamos la ayuda de las matemáticas.
La formación de
vesículas se puede ver como proceso de autoensamblaje en dos etapas: 1)
la molécula anfifílica forma una bicapa, que luego, 2) se cierra sobre sí
misma para dar una vesícula.
En la
descripción clásica, el factor determinante de la forma de estructuras
autoensambladas anfifílicas es el tamaño de la fracción hidrofóbica que
determina la curvatura de la interfase hidrofóbica-hidrofílica descrita como la
curvatura media H y su curvatura gaussiana K, que están dadas
según los radios de curvatura R1 y R2, como se muestra en la figura 1. La curvatura está relacionada con el parámetro de empaquetamiento
superficial por:
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| Figura 1 |
donde v
es el volumen hidrofóbico de la molécula, a el área interfacial, y l
la longitud de cadena normal a la interfase.
Las formas más
sencillas que se suelen producir son esferas, cilindros y bicapas que se
caracterizan por ciertos valores de empaquetamiento (tabla 1).
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| Tabla 1 |
Para obtener
bicapas en un bloque de volumen v y longitud l se necesita
ajustar el área de interfase hasta que el parámetro de empaquetamiento se
aproxime a la unidad. Un ejemplo se muestra en la figura 2 para el copolímero de poli(butadieno)-óxido de polietileno, PB-PEO, donde
una disminución de la relación hidrofóbico/hidrofílico (ya que el área de
interfase aumenta en proporción a la longitud del bloque hidrofílico) produce
cambios en la forma de las micelas de esféricas pasan a ser cilíndricas, que
forman vesículas.
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| Figura 2 |
La descripción
hasta ahora ha sido puramente geométrica, porque la forma geométrica de las
vesículas está relacionada con la termodinámica del proceso porque es una
condición límite en los cálculos de energía libre. Para las moléculas
anfifílicas, las dos principales contribuciones a la energía libre son la
energía de interfase hidrofóbica/hidrofílica y la pérdida de entropía cuando
las cadenas flexibles de polímero y surfactante son forzadas a ajustarse a los
microdominios de la vesícula.
Los polímeros o
bloques con baja entropía conformacional suelen tener cadenas rígidas con pocos
grados de libertad, y bajo estas condiciones las moléculas anfifílicas se
asocian en estructuras que minimizan el área superficial por unidad de volumen,
que viene dada por
Av=dΦ/l,
donde Φ es la fracción volumétrica del dominio hidrofóbico y d es
la dimensionalidad. La dimensionalidad toma su valor más bajo (d=1) en
superficies planas, siendo para dominios cilíndricos (d=2) y esféricos (d=3).
Otra cuestión
interesante surge cuando los bloques tienden a formar preferencialmente una
estructura determinada debido a enlaces químicos secundarios o a su
funcionalidad. Además de la
anisotropía de forma (excluyendo las interacciones de volumen), se conoce que
dichos estados ordenados están ajustados por valencias secundarias como la
interacción culómbica, interacciones π-π, enlaces de hidrógeno, e interacciones
dipolares.
El borde
circular del disco bicapa proporciona una energía lineal Edisk,
donde γ es la tensión lineal. Flexionar la bicapa a vesículas cerradas
requiere una energía de flexión Ebend, donde κ es el
módulo de flexión. Como, para un área dada, el radio de disco es el doble que
el área de la vesícula, el balance entre la tensión lineal y la energía de
flexión define un número de “tamaño mínimo de vesícula” tal que
Rv=2κ/γ.
En otras
palabras: las vesículas se forman cuando la elasticidad de flexión de la
bicapa es baja y la tensión superficial es alta.
Los lípidos
estándar y estructuras poliméricas similares tienen una solubilidad molecular
tan baja que la conformación y el tamaño normalmente no es un producto de los
procesos de intercambio y equilibrio sino que está determinada por las
condiciones de preparación (formando las llamadas “vesículas de no
equilibrio”). El tamaño de la vesícula depende, entonces, menos de la
termodinámica que de los aspectos de no-equilibrio del proceso de formación.
Así que el diámetro de vesícula depende del método de preparación
(rehidratación, electro-absorción, disolución directa en agua y fluidoscomprimidos en mi caso). Su tamaño puede reducirse por extrusión a través de
membranas de policarbonato con un tamaño de poro de 50 y 800 nm. Por lo tanto,
el intervalo de tamaño va desde las vesículas gigantes unilamelares (GUVs por
sus siglas en inglés) de muchas decenas de micrómetros a las pequeñas
unilamelares (SUVs) (<50 nm) siempre que se tenga un tamaño mínimo de
vesícula como el definido anteriormente.
Las vesículas
hechas de lípidos o liposomas, son objetos perfectamente cerrados y-cuando se
perforan- tienden a cerrarse sobre sí mismas otra vez, porque la pérdida de
energía debida a su apertura es mucho mayor a la energía térmica. De aquí se
puede deducir que la tensión superficial suficientemente alta debió ser
un pre-requisito para la evolución y función de las células vivas.
La forma final
de una vesícula será aquella que minimice la energía de flexión para un número
determinado de moléculas anfifílicas en las monocapas interior y exterior. Es
decir, que depende del proceso de preparación de la vesícula se pueden obtener
formas esféricas, tubulares, achatadas por los polos, estrelladas, que pueden
asignarse dentro de un diagrama de fase.
El diagrama de
fase está parametrizado en términos de relación volumen-área adimensional v=6π1/2VA-3/2
y la diferencia de área ∆A=Ain- Aout. La relación v se define como
aquella para la que las vesículas esféricas tienen un valor máximo de v=1.
∆A es la diferencia de área entre las partes interior y exterior de la
bicapa. Una diferencia grande de área ∆A>1 tiende a curvar la
membrana externa (la parte superior del diagrama de fase), mientras que un
valor más pequeño o negativo de ∆A<1 produce formas curvadas hacia el
interior (parte de abajo del diagrama de fase).
Sin embargo,
las vesículas poliméricas pueden tener formas que no existen en las lipídicas.
El género es una cantidad que en geometría diferencial representa el número de
orificios en una partícula. Así, una esfera tiene género 0, una rosquilla,
toroide o una taza tienen de género la unidad; botones con dos agujeros tienen
g=2. Los bloques de copolímero pueden tener fácilmente una g>100.
1) Esta entrada participa en la Edición 4.1231 del Carnaval de Matemáticas cuyo anfitrión es el
blog Matemáticas
interactivas y manipulativas
2) y también participa en el XXV Carnaval de la Química alojado en el blog “ISQCH – Moléculas a reacción
3) Si algún matemático detecta alguna barbaridad, ¡por favor corríjanme!
Referencias bibliográficas
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