Agentes de contraste ultrasónicos

Una técnica que pocos químicos conocen en profundidad es el empleo de ultrasonidos. Normalmente los utilizamos para disolver sustancias que presentan cierta dificultad. Cuando, en realidad, son una potente herramienta de generación limpia de energía por el fenómeno de cavitación: al formarse y colapsar las microburbujas producidas por la onda ultrasónica, se genera suficiente energía como para romper enlaces, y ppor tanto, se pueden llevar a cabo reacciones químicas que necesitarían altas temperaturas para llevarse a cabo (remito al gráfico de energía de activación).

Los ultrasonidos tienen también aplicaciones médicas en técnicas como la ecografía. En estos casos, para evitar la cavitación que podría dañar los tejidos, se usan frecuencias más elevadas. Aunque en ocasiones, este fenómeno pueda resultar interesante para permeabilizar la membrana de las células a un medicamento.

La propiedad más importante de un agente de contraste es la capacidad de mejorar la señal retrodispersada, lo que se ha usado en combinación con las imágenes bidimensionales para producir imágenes de mayor claridad. El agente de contraste permite el estudio del flujo de sangre de calibre estrecho y recipientes lejanos que no puedan ser analizados por sistemas Doppler tradicionales, además de ayudar en el diagnóstico de pacientes cuyos ecocardiogramas carecen del suficiente contraste. Para que sea útil a efectos clínicos, debe ser capaz de aguantar la presión estática y los efectos de la tensión vascular humana. También requieren estabilidad para resistir la disolución y/o destrucción durante la insonación. Tiene que ser inerte, es decir que no tenga efectos hemodinámicos y no altere el torrente sanguíneo (Jong y Cate, 1996).

El primer uso de agentes de contraste ultrasónicos (UCAs) se recogió en una ecocardiografía en 1968. Estos UCAs eran burbujas de aire del ambiente sin capa protectora, por lo que desaparecían en un par de segundos después de la administración intravenosa. Los UCAs actuales son microburbujas más estables compuestas de gases de baja difusividad como nitrógeno o perfluorocarbono estabilizado por capas de materiales biodegradables como albúmina, fosfolípidos o polímeros. Los fosfolípidos se usan comúnmente porque las microburbujas con lípidos son más fáciles de fabricar que las de otros materiales. Además debido a la biocompatibilidad de los fosfolípidos sintéticos se han estudiado los liposomas como portadores de medicamentos. Se conoce que a mayor longitud de cadena carbonada en la molécula lipídica, más alta es la temperatura de transición gel-líquido. En principio la longitud de la cadena no afecta a la amplitud de onda retrodispersada, según Hasik et al., 2002.

Tabla de Sennoga et al. (2012)

Al revés de las partículas rígidas, las microburbujas son altamente compresibles y capaces de oscilar, por ejemplo, se pueden expandir y contraer repetidamente en respuesta a cambios de presión del pulso ultrasónico. La velocidad de la pared se alcanza del orden de diez a cien metros por segundo, como demuestra la fotografía de alta velocidad. Cuando las presiones acústicas son tan bajas como decenas de kilopascales, las microburbujas realizan oscilaciones lineales, y la frecuencia ultrasónica retrodispersada es igual a la transmitida. Cuando la presión acústica se eleva a cientos de kilopascales, la oscilación de las microburbujas individuales no son sinusoidales. Esto resulta en la generación de ondas de armónicos de ultrasonido no lineales que son múltiplos de la frecuencia fundamental transmitida. Ya que estas ondas armónicas difieren de aquellas reflejadas por los tejidos (salvo los subarmónicos) se observan como la señal de las microburbujas. Sus intensidades son más altas que cuando las microburbujas resuenan con el ultrasonido transmitido, donde los cambios en la sección cruzada de retrodispersión son más significativos. La resonancia de las microburbujas tienen un efecto dependiente de su tamaño así como de la presión acústica utilizada, más que de la concentración. Por lo que se hace necesario un método capaz de determinar la dispersión de tamaños (Sennoga et al., 2012).

Cuando se expone a ultrasonidos de frecuencia apropiada, las microburbujas deben ser inmediatamente fragmentadas en pequeñas piezas del orden de nanómetros, y el gas se disuelve enteramente en el medio que lo rodea.

La técnica depende de los agentes de contraste conjugados con ligandos diana que se unen específicamente a los síntomas moleculares de las enfermedades o de los sistemas fisiológicos. Varios ligandos, sobre todo anticuerpos y péptidos, se han conjugado con la superficie de las microburbujas. Según Shih-Tsuh y Chih-Kuang (2012), se ha encontrado una manera sencilla de conjugar el ligando diana (aptámero) con la superficie de la microburbuja por medio de una conjugación maleimida-tiol que se muestra en la siguiente figura:

Como desventaja señalan que la eficiencia de adhesión a la microburbuja puede ser menor dependiendo de las condiciones de flujo fisiológicas. Además, aunque las burbujas permanecen in vivo 20 minutos puede ser necesario que se requiera un tiempo mayor, sobre todo cuando se busca efecto terapéutico (como portadores de fármacos), y no solo de diagnóstico.

Esta es mi aportación al XV Carnaval de Química del blog El cuaderno de Calpurnia Tate

Bibliografía

New ultrasound contrast agents and technological innovations, Nice de Jong, Folkert J. Ten Cate Ultrasonics 34 ( 1996) 587-590

Evaluation of synthetic phospholipid ultrasound contrast agents, Hasik M. J., Kim D. H., Howle L.E., Needham D., Prush D. P., Ultrasonics 40 (2002) 973–982

Evaluation of methods for sizing and counting of ultrasound contrast agents, Sennoga C. A.; Yeh J.  S. M.; Alter J. et al., Ultrasound in Medicine and Biology, 38 5 2012, 834-845   

Ultrasound microbubble contrast agents for diagnostic and therapeutic applications: current status  and future design, Shih-Tsung K.; Chih-Kuang Y., Chang Gung medical journal 2012 35,  2  125-39